這種新藥模擬了生活在高海拔地區(qū)的健康影響

科學(xué)家們正在設(shè)計(jì)一種新型藥物，可以模擬在稀薄的“山間空氣”中呼吸的生理益處。

每日服藥提供的持續(xù)低氧可以挽救重度代謝性疾病，就像 Leigh 綜合征一樣。

來(lái)自格拉德斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校和制藥公司 Maze Therapeutics 的美國(guó)團(tuán)隊(duì)報(bào)告說(shuō)，這種名為 HypoxyStat 的新藥將大腦中氧氣過(guò)多的小鼠的壽命延長(zhǎng)了 4 倍。

在他們的概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，這種藥物即使在給神經(jīng)退行性變晚期的小鼠服用時(shí)也有效，因?yàn)槟X損傷很廣泛，一些動(dòng)物處于死亡邊緣。晚期損傷被逆轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)、肌肉無(wú)力和協(xié)調(diào)性喪失得到改善。

Leigh 綜合征是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性疾病，線粒體不能足夠快地利用身體的氧氣。組織中的氧氣積聚會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡?；加?Leigh 綜合征的兒童經(jīng)常死亡在生命的最初幾年內(nèi).只有大約 20% 的人能活到 20 歲。

通常除 2% 外吸入的氧氣最終進(jìn)入人體的線粒體——著名的細(xì)胞“發(fā)電廠”，因?yàn)樗軌蚶醚鯕猱a(chǎn)生能量。但在高海拔地區(qū)，身體會(huì)發(fā)生變化，因此氧氣不容易交付從血液到組織。

開(kāi)創(chuàng)性的 2016 年實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 Leigh 綜合征的小鼠模型，生活在低氧環(huán)境中不僅可以防止腦損傷;它也將其反轉(zhuǎn)。對(duì)小鼠的進(jìn)一步研究2017和2019證實(shí)了那些顯著的成果。

目前尚不清楚患有 Leigh 綜合征的人是否對(duì)低氧環(huán)境有相同的反應(yīng)。但加州大學(xué)舊金山分校 （UCSF） 的生物化學(xué)家 Isha Jain 和她的同事已經(jīng)在探索一種在藥物上模擬這些效果的方法。

與一些運(yùn)動(dòng)員在高海拔賽事訓(xùn)練時(shí)睡在低壓艙中不同，一種可以欺騙身體像在高山上一樣運(yùn)作的藥物幾乎可以一整天都在起作用，讓一個(gè)人可以自由地進(jìn)行他們平常的事情，無(wú)論是在室內(nèi)還是室外。

“讓每個(gè)患有這種疾病的患者都搬到山上是不現(xiàn)實(shí)的，”說(shuō)Jain 是所有三篇論文以及當(dāng)前研究的作者。

“但這種藥物可能是一種受控且安全的方式，可以為患者帶來(lái)相同的益處?！?/p>

Jain 之前是 Maze Therapeutics 的顧問(wèn)，該公司贊助了這項(xiàng) HypoxyStat 研究，她擁有與缺氧療法相關(guān)的專利。

她和她的同事們假設(shè)，通過(guò)使紅細(xì)胞在血液中攜帶更多的氧氣，就像他們?cè)诟吆０苇h(huán)境中所做的那樣，卸載到身體組織中的氧氣量將減少。

2017 年，研究人員發(fā)現(xiàn)一種稱為 GBT-440 或 Voxelotor 的藥物，可增加紅細(xì)胞蛋白血紅蛋白與氧結(jié)合的親和力。

當(dāng) Jain 和她的團(tuán)隊(duì)在生物化學(xué)家 Skyler Blume 領(lǐng)導(dǎo)下，將人類紅細(xì)胞與 GBT-440 一起孵育時(shí)，他們注意到這些細(xì)胞對(duì)血紅蛋白的親和力增加了 75%。

受到結(jié)果的鼓舞，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一種類似 GBT-440 的化合物，并將其命名為 HypoxyStat。

接受 HypoxyStat 治療的 Leigh 綜合征小鼠顯示腦損傷顯著減少，如下圖所示病變的綠色標(biāo)志物。

即使在疾病的后期，每天服用這種藥物也大大延長(zhǎng)了小鼠的壽命并逆轉(zhuǎn)了大腦中的廣泛損傷。

該研究的作者說(shuō)：“這種逆轉(zhuǎn)晚期病理學(xué)的能力使 HypoxyStat 和相關(guān)化合物成為線粒體疾病的有前途的治療候選藥物，而線粒體疾病的早期診斷和干預(yù)通常具有挑戰(zhàn)性結(jié)束.

研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在探索第二代版本的 HypoxyStat，它可以更好地轉(zhuǎn)化為靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型或人類臨床試驗(yàn).

“基于氣體的疾病療法確實(shí)是獨(dú)一無(wú)二的，能夠?qū)⑺鼈冄b瓶成藥物是一個(gè)新的、不尋常的概念，”說(shuō)耆那教的?！拔覀兒芨吲d看到這一有前途的戰(zhàn)略將我們帶向何方?！?/p>

該研究發(fā)表在細(xì)胞.

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