科學(xué)家首次公布了細(xì)胞構(gòu)建其“分子高速公路”的圖像

西班牙的一個(gè)研究小組取得了突破，他們捕獲了世界上第一個(gè)人類細(xì)胞“高速公路網(wǎng)絡(luò)”開始出現(xiàn)的詳細(xì)圖像。

高分辨率圖像和原子級(jí)膠片有助于解釋一個(gè)長(zhǎng)期存在的謎題，即在細(xì)胞分裂過程中如何形成稱為微管的小結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)推動(dòng)靶向治療的開發(fā)癌癥和許多其他條件。

“微管是細(xì)胞的關(guān)鍵組成部分，但我們?cè)诮炭茣锌吹降乃忻枋鏊鼈儎?chuàng)造的最初時(shí)刻的圖像都是基于酵母結(jié)構(gòu)的模型或卡通，”說來自巴塞羅那基因組調(diào)控中心的生物化學(xué)家托馬斯·薩里（Thomas Surrey）。

“在這里，我們捕捉了人體細(xì)胞內(nèi)的過程?，F(xiàn)在我們知道了它是什么樣子的，我們可以探索它是如何被監(jiān)管的。鑒于微管在細(xì)胞生物學(xué)中的基礎(chǔ)作用，這最終可能導(dǎo)致針對(duì)各種疾病的新治療方法。

?? 新紙警報(bào)！???? 在與令人難以置信的合作中@LlorcaLab，我們解開了#γTuRC在微管成核過程中，由@DeBritoClaudia在我們的實(shí)驗(yàn)室和@sernarina在@CNIOStopCancer.今天發(fā)表于@ScienceMagazine:https://t.co/byYmCcuyzM(1/9)pic.twitter.com/gm4sx8zlx9

— 薩里實(shí)驗(yàn)室 （@surrey_lab）2月 2， 2024

在細(xì)胞中，微管就像高速公路一樣，用于在不同區(qū)域之間運(yùn)輸組件。它們?cè)诩?xì)胞分裂中也起著至關(guān)重要的作用，通過鉤住和分離重復(fù)的染色體，使細(xì)胞分裂成兩部分，就像套索一樣。

通過稱為微管成核的過程，微管由稱為微管蛋白的蛋白質(zhì)通過稱為γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物（γ-TuRC）的結(jié)構(gòu)構(gòu)建而成，其作用類似于指導(dǎo)其形成的藍(lán)圖。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)人類 γ-TuRC 暴露了十四行微管蛋白而不是微管正常運(yùn)作所需的預(yù)期十三個(gè)，當(dāng)科學(xué)家預(yù)計(jì)它關(guān)閉時(shí)，γ-TuRC的環(huán)結(jié)構(gòu)似乎是開放的。

γ-TuRC和微管的首次高分辨率視覺效果有助于解開這個(gè)謎團(tuán)。該團(tuán)隊(duì)不得不放慢高速過程才能在實(shí)驗(yàn)室中看到它。

“我們必須找到條件，使我們能夠在成核過程中對(duì)超過一百萬個(gè)微管進(jìn)行成像，以免它們長(zhǎng)得太長(zhǎng)并掩蓋γ-TuRC的作用，”說來自基因組調(diào)控中心的細(xì)胞生物學(xué)家Cláudia Brito。

“我們能夠使用我們實(shí)驗(yàn)室的分子工具箱實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，然后將微管存根冷凍到位。

研究人員使用冷凍電子顯微鏡以及一些復(fù)雜的圖像處理，以確定微管形成過程中 γ-TuRC 的 3D 結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)γ-TuRC開始成核和微管生長(zhǎng)時(shí)，它會(huì)發(fā)生形狀變化。

它巧妙地關(guān)閉，收起一個(gè)微管蛋白，使其與微管的設(shè)計(jì)相匹配。還發(fā)現(xiàn)了一種新的閂鎖機(jī)制，它揭示了生長(zhǎng)的微管有助于 γ-TuRC 模板找到其正確的形狀。

“我們已經(jīng)可視化了啟動(dòng)微管形成的過程，我們看到人類γ-TuRC是一個(gè)開放的環(huán)，它閉合后有效地成為成核微管的完美模板，”說來自西班牙國(guó)家癌癥研究中心的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Oscar Llorca。

“但我們也發(fā)現(xiàn)，為了閉合這個(gè)環(huán)，需要將微管的'第一塊磚'放置到位;當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，人類γ-TuRC的一個(gè)區(qū)域充當(dāng)錨，與這個(gè)'第一塊磚'接合，然后關(guān)閉環(huán)并啟動(dòng)微管的形成。

微管問題會(huì)導(dǎo)致許多健康并發(fā)癥，包括癌癥.微管功能障礙還會(huì)加劇哮喘和心臟病等疾病，并導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

雖然微管是一些癌癥治療的目標(biāo)，但這些藥物也有影響健康細(xì)胞的不幸副作用。隨著時(shí)間的推移，腫瘤有可能對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，了解更多關(guān)于微管及其構(gòu)建過程的信息是有價(jià)值的。

“隨著進(jìn)一步的工作闡明了調(diào)節(jié)因子如何與γ-TuRC結(jié)合以及它們?nèi)绾斡绊懗珊诉^程中的構(gòu)象變化，它可能會(huì)改變我們對(duì)微管如何工作的理解，”薩里說解釋，“并最終提供人們可能想要靶向的替代位點(diǎn)，以防止癌細(xì)胞通過細(xì)胞周期。

該研究已發(fā)表在科學(xué).

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