脆性X綜合征：治療遺傳性疾病的新希望

脆性 X 綜合征是由位于 X 染色體尖端的基因突變引起的遺傳性疾病。它鏈接到孤獨癥譜系障礙。

脆性X染色體患者會出現(xiàn)一系列癥狀，包括認(rèn)知障礙、發(fā)育和言語遲緩以及多動癥。他們也可能有一些身體特征，如大耳朵和前額、松弛的肌肉和協(xié)調(diào)性差。

與我們的同事一起喬納森·沃茨和伊麗莎白·貝里-克拉維斯,我們是一個團隊在分子生物學(xué)、核酸化學(xué)和小兒神經(jīng)病學(xué)方面具有專業(yè)知識的科學(xué)家。

我們最近發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致脆性X綜合征的突變基因在大多數(shù)患有這種疾病的人中是活躍的，而不是像以前認(rèn)為的那樣沉默。

但是X染色體上受影響的基因仍然無法產(chǎn)生它編碼的蛋白質(zhì)，因為遺傳物質(zhì)未得到正確處理.糾正這個處理錯誤表明，有一天可能會有針對脆性X癥狀的潛在治療方法。

修復(fù)有缺陷的RNA剪接

這FMR1基因編碼蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成。缺乏這種蛋白質(zhì)會導(dǎo)致大腦中整體過度的蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致脆性X的許多癥狀。

導(dǎo)致脆性X染色體的突變導(dǎo)致稱為CGG重復(fù).每個人的FMR1基因都有CGG重復(fù)，但通常少于55個拷貝。具有 200 個或更多 CGG 重復(fù)會使 FMR1 基因沉默并導(dǎo)致脆性 X 綜合征。

但是，我們發(fā)現(xiàn)約70%的人脆性X仍然具有活躍的FMR1基因，它們的細(xì)胞機器可以讀取。但它的突變足以使它無法指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生它編碼的蛋白質(zhì)。

基因被轉(zhuǎn)錄成另一種形式的遺傳物質(zhì)，稱為RNA，細(xì)胞用它來制造蛋白質(zhì)。通常，基因在轉(zhuǎn)錄之前被處理，以產(chǎn)生可讀的RNA鏈。這涉及刪除非編碼序列中斷基因并將遺傳物質(zhì)拼接在一起。

對于脆性X染色體患者，進行這種切割的細(xì)胞機器會錯誤地剪接遺傳物質(zhì)，從而無法產(chǎn)生FMR1基因編碼的蛋白質(zhì)。

在實驗室中使用細(xì)胞培養(yǎng)物，我們發(fā)現(xiàn)更正此錯誤可以恢復(fù)正常的RNA功能并產(chǎn)生FMR1基因的蛋白質(zhì)。我們通過使用稱為反義寡核苷酸或 ASO.

當(dāng)這些遺傳物質(zhì)片段與RNA分子結(jié)合時，它們會改變細(xì)胞讀取它的方式。這可能會對細(xì)胞可以成功產(chǎn)生哪些蛋白質(zhì)產(chǎn)生影響。

ASO已被用于治療其他兒童疾病，并取得了驚人的成功，例如脊髓性肌萎縮癥，現(xiàn)在正用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病.

超越小鼠模型

值得注意的是，脆性 X 綜合征最常見的是使用小鼠模型進行研究.然而，由于這些小鼠經(jīng)過基因工程改造，缺乏功能性FMR1基因，因此它們與脆性X染色體患者完全不同。在人類中，導(dǎo)致脆性X的不是缺失的基因，而是導(dǎo)致現(xiàn)有基因失去功能的突變。

由于脆性X的小鼠模型缺乏FMR1基因，因此RNA沒有被制造出來，因此不能被遺漏。如果我們使用老鼠，我們的發(fā)現(xiàn)是不可能的。

隨著進一步的研究，未來對人類的研究有一天可能包括將ASO注射到脆性X患者的腦脊液中，在那里它將進入大腦，并有望恢復(fù)FMR1基因的正常功能并改善他們的認(rèn)知功能。

喬爾·里希特，神經(jīng)科學(xué)教授，麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院和斯內(nèi)哈沙阿，分子醫(yī)學(xué)助理教授，麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院

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