只需 1 劑新型抗生素即可消除小鼠的耐藥性血液感染

科學(xué)家們已經(jīng)找到了一種全新的方法，可以從耐藥細(xì)菌感染的下面切出腿。

瑞典烏普薩拉大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種新型抗生素，雖然它只在小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試，但該團(tuán)隊(duì)希望該藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)可以“為正在進(jìn)行的抗擊抗生素耐藥性的斗爭(zhēng)做出重要貢獻(xiàn)”。

獨(dú)特的藥物，如許多其他抗生素目前正在開(kāi)發(fā)中，靶向革蘭氏陰性菌周圍的雙膜，如大腸桿菌這可能導(dǎo)致腸道和血液感染，以及肺炎克雷伯菌，可導(dǎo)致肺部、膀胱和血液感染。

與革蘭氏陽(yáng)性菌不同，革蘭氏陽(yáng)性菌已經(jīng)制造了許多藥物家族，革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞周圍的強(qiáng)大第二屏障使抗生素更難發(fā)揮作用。

堅(jiān)韌的外膜嵌入脂多糖，這賦予細(xì)胞完整性，使其與其他表面相互作用，并允許毒素排出和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入。

多年來(lái)，科學(xué)家們一直試圖弄亂脂質(zhì)膜本身，因?yàn)樗鼈儗?duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的功能至關(guān)重要。但瑞典的研究人員是第一個(gè)靶向一種叫做LpxH的酶的人，這種酶有助于合成外膜的其他關(guān)鍵成分，稱為脂多糖。由于大約70%的革蘭氏陰性菌利用這種酶，它可以成為許多感染的合適靶標(biāo)。

注射耐藥藥的小鼠大腸桿菌或肺炎克雷伯菌一小時(shí)后，用一系列旨在抑制細(xì)菌LpxH的化合物給藥。結(jié)果表明，只需一劑就可以在短短四個(gè)小時(shí)內(nèi)治療血流感染。

“在這種感染模型的過(guò)程中，細(xì)菌擴(kuò)散到小鼠的血液中，”他們解釋.

“這些化合物能夠在單劑量治療中強(qiáng)烈減少?gòu)难褐谢厥盏募?xì)菌數(shù)量，這凸顯了它們?cè)谥委煾锾m氏陰性[多重耐藥]病原體最危及生命的感染方面的潛力。

研究人員從一種名為JEDI-1444的化合物開(kāi)始，該化合物是從文獻(xiàn)中搜索合適的候選抑制劑的結(jié)果拼湊而成的。盡管它在防止革蘭氏陰性生長(zhǎng)方面顯示出令人難以置信的前景，但它在血液中不是很溶解或穩(wěn)定。

經(jīng)過(guò)一些修改，研究小組在編碼為EBL-3599和EBL-3647的兩種變體中取得了成功，它們?cè)谘逯械娜芙庑Ч⒉缓?，但顯示”有力的“ 抗菌活性廣泛大腸桿菌和肺炎克雷伯菌分離株，“無(wú)論抗性基因型如何”。

這是一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫@兩種細(xì)菌都對(duì)少數(shù)可用的抗生素產(chǎn)生了抗藥性。2019年，抗生素耐藥性感染導(dǎo)致的死亡是全球第三大死因.到2050年，1000萬(wàn)人死亡預(yù)計(jì)每年。

隨著細(xì)菌適應(yīng)我們的藥物，迫切需要新的藥物類別來(lái)挽救生命。今天市場(chǎng)上一半的抗生素只是近一個(gè)世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)的藥物的變體。

2017年，世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）釋放最危險(xiǎn)的耐藥病原體和對(duì)最有效的廣譜抗生素具有耐藥性的革蘭氏陰性菌的清單位居榜首。這包括大腸桿菌和肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌，這也導(dǎo)致肺炎和鮑曼不動(dòng)桿菌，導(dǎo)致血液、肺部和尿液感染。

“雖然目前的結(jié)果非常有希望，”烏普薩拉的研究人員結(jié)束，“在為這類化合物做好準(zhǔn)備之前，還需要做大量額外的工作臨床試驗(yàn)."

該研究發(fā)表在PNAS項(xiàng)目.

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