癌癥對(duì)大腦回路的破壞性影響可能會(huì)摧毀 Will

先進(jìn)的殘酷后果癌癥是許多患者在對(duì)曾經(jīng)珍視的活動(dòng)失去興趣時(shí)所經(jīng)歷的深刻冷漠。

這種癥狀是稱為惡病質(zhì)綜合征的一部分，它會(huì)影響大約80% 的晚期癌癥患者，導(dǎo)致嚴(yán)重的肌肉萎縮和體重減輕，盡管營養(yǎng)充足，但患者仍然骨瘦。

這種動(dòng)力的喪失不僅加深了患者的痛苦，還使他們與家人和朋友隔離開來。因?yàn)?a>難以接受苛刻的療法這需要努力和堅(jiān)持，也會(huì)給家庭帶來壓力并使治療復(fù)雜化。

醫(yī)生通常認(rèn)為，當(dāng)晚期癌癥患者退出生活時(shí)，這是不可避免的對(duì)身體惡化的心理反應(yīng).但是，如果冷漠不僅僅是身體衰退的副產(chǎn)品，而且是疾病本身不可或缺的一部分呢？

在我們新發(fā)表的研究中，我的同事們和我發(fā)現(xiàn)了一些了不起的事情：癌癥不僅會(huì)浪費(fèi)身體——它劫持控制動(dòng)機(jī)的特定大腦回路.

我們的研究結(jié)果發(fā)表在雜志上科學(xué)挑戰(zhàn)了幾十年的假設(shè)，并表明有可能恢復(fù)許多癌癥患者所描述的輸球最令人沮喪– 他們參與生活的意愿。

解開身體衰退帶來的疲勞

為了解開癌癥惡病質(zhì)中冷漠的謎題，我們需要追蹤炎癥在體內(nèi)的確切路徑，并在疾病進(jìn)展時(shí)觀察活著的大腦內(nèi)部——這在人類中是不可能的。然而，神經(jīng)科學(xué)家擁有先進(jìn)的技術(shù)，可以在小鼠中實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)為我們配備了強(qiáng)大的工具庫探討疾病如何改變小鼠的大腦活動(dòng)?？茖W(xué)家可以映射整個(gè)大腦在細(xì)胞水平，跟蹤神經(jīng)活動(dòng)在行為期間，并且精確地打開或關(guān)閉 Neurons 神經(jīng)元.我們?cè)诎┌Y惡病質(zhì)小鼠模型中使用這些神經(jīng)科學(xué)工具來研究疾病對(duì)大腦和動(dòng)機(jī)的影響。

我們確定了一個(gè)稱為后極區(qū)它充當(dāng)大腦的炎癥檢測器。隨著腫瘤的生長，它會(huì)將細(xì)胞因子（引發(fā)炎癥的分子）釋放到血液中。極后區(qū)域缺乏典型的血腦屏障，該屏障將毒素、病原體和其他分子拒之門外，使其能夠直接對(duì)循環(huán)的炎癥信號(hào)進(jìn)行采樣。

當(dāng)極后區(qū)域檢測到炎癥分子的增加時(shí)，它會(huì)觸發(fā)跨多個(gè)大腦區(qū)域的神經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終抑制大腦動(dòng)機(jī)中樞的多巴胺釋放——伏隔核.

雖然通常被誤解為“快樂化學(xué)物質(zhì)”，但多巴胺實(shí)際上與驅(qū)動(dòng)力或愿意付出努力以獲得獎(jiǎng)勵(lì)： 它使內(nèi)部成本效益天平傾向于行動(dòng)。

我們直接觀察到這種轉(zhuǎn)變使用兩個(gè)根據(jù)行為經(jīng)濟(jì)學(xué)原理設(shè)計(jì)的定量測試來衡量努力程度。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，老鼠反復(fù)將鼻子戳進(jìn)食物端口，每個(gè)食物顆粒需要逐漸增加的戳數(shù)。

在第二項(xiàng)任務(wù)中，老鼠反復(fù)穿過兩個(gè)水港之間的橋，每個(gè)水港都隨著使用而逐漸耗盡，并迫使老鼠換邊補(bǔ)充供應(yīng)，類似于采摘漿果直到灌木叢空了。

隨著癌癥的進(jìn)展，小鼠仍然追求簡單的獎(jiǎng)勵(lì)，但很快就放棄了需要付出更大努力的任務(wù)。與此同時(shí)，我們觀察到多巴胺水平實(shí)時(shí)下降，恰好反映了小鼠為獲得獎(jiǎng)勵(lì)而工作的意愿下降。

我們的研究結(jié)果表明，癌癥不僅通常會(huì)“磨損”大腦——它還會(huì)發(fā)送大腦檢測到的有針對(duì)性的炎癥信號(hào)。然后，大腦通過迅速將多巴胺水平降低到降低積極性.這與患者的描述相符：“一切都感覺太難了。

在疾病晚期恢復(fù)動(dòng)力

也許最令人興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)恢復(fù)動(dòng)力的幾種方法在患有癌癥惡病質(zhì)的小鼠中 - 即使癌癥本身繼續(xù)進(jìn)展。

首先，通過基因關(guān)閉極后區(qū)域的炎癥感應(yīng)神經(jīng)元，或直接刺激神經(jīng)元釋放多巴胺，我們能夠恢復(fù)小鼠的正常動(dòng)機(jī)。

其次，我們發(fā)現(xiàn)給小鼠一種阻斷特定細(xì)胞因子的藥物——其作用類似于現(xiàn)有的 FDA 批準(zhǔn)的關(guān)節(jié)炎治療——也被證明是有效的。雖然這種藥物沒有逆轉(zhuǎn)身體消耗，但它恢復(fù)了小鼠為獲得回報(bào)而工作的意愿。

雖然這些結(jié)果基于小鼠模型，但它們?yōu)槿祟愄峁┝艘环N治療可能性：針對(duì)這種特定的炎癥-多巴胺回路可以改善癌癥患者的生活質(zhì)量，即使疾病仍然無法治愈。

身體癥狀和心理癥狀之間的界限是人工繪制的線條.癌癥忽視了這種分裂，利用炎癥來征用驅(qū)動(dòng)患者行動(dòng)意愿的回路。但我們的研究結(jié)果表明，這些信息可以被攔截并恢復(fù)電路。

重新思考疾病中的冷漠

我們的發(fā)現(xiàn)具有遠(yuǎn)不止癌癥的意義。導(dǎo)致癌癥失去動(dòng)力的炎癥分子也是涉及許多其他情況? 從自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）到慢性感染，以及抑郁癥.

同樣的大腦回路可能解釋了使人衰弱的冷漠數(shù)百萬患有各種慢性病的人所經(jīng)歷的。

炎癥引發(fā)的情感淡漠可能最初是進(jìn)化為保護(hù)機(jī)制.當(dāng)早期人類面臨急性感染時(shí)，降低積極性是有道理的——它可以節(jié)省能量并將資源用于恢復(fù)。

但是，曾經(jīng)幫助人們?cè)诙唐诩膊≈猩嫦聛淼臇|西，當(dāng)炎癥長期持續(xù)存在時(shí)，就會(huì)變得有害，就像癌癥和其他疾病一樣。而不是幫助生存，長期的冷漠會(huì)加深痛苦，惡化健康狀況和生活質(zhì)量。

雖然將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類療法需要更多的研究，但我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。通過攔截炎癥信號(hào)或調(diào)節(jié)大腦回路，研究人員可能能夠恢復(fù)患者的驅(qū)動(dòng)力。

對(duì)于眼睜睜看著動(dòng)力溜走的患者和家屬來說，這種可能性提供了強(qiáng)大的東西：希望即使疾病進(jìn)展，我們自己的本質(zhì)也可能被找回。

亞當(dāng)·凱佩克斯， 神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)教授，圣路易斯華盛頓大學(xué)

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