我們數(shù)百萬人攜帶一種遺傳變異，增加了“內(nèi)爆”細(xì)胞死亡的風(fēng)險(xiǎn)

細(xì)胞一直在我們體內(nèi)死亡;多沒有太多大張旗鼓.其他人在感染的脅迫下自我內(nèi)爆，他們的解體遺骸觸發(fā)免疫系統(tǒng)進(jìn)入高度警惕狀態(tài)。

而通常嚴(yán)格控制，這些程序性細(xì)胞死亡的過程可以解脫，致癌如果細(xì)胞不死亡或釋放太多炎癥，如果細(xì)胞比它們應(yīng)該更頻繁地膨脹。

最近，一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)遺傳失誤這消除了蜂窩制動器壞死性凋亡– 兇猛類型的程序性細(xì)胞死亡，通常會提醒免疫系統(tǒng)入侵者的存在，但如果不受控制，可能會引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)在，在他們最新的研究中，研究人員估計(jì)，這種遺傳變異，編碼一種叫做MLKL的蛋白質(zhì)的基因的單堿基變化，可以在多達(dá)3%的人身上發(fā)現(xiàn)。

研究人員尚未將這種MLKL基因變異與任何一種特定疾病聯(lián)系起來，盡管在表征了其在細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型中的影響后，他們相信它可以增加人們的炎癥性疾病如糖尿病當(dāng)與其他遺傳和環(huán)境因素相結(jié)合時(shí)。

“對于我們大多數(shù)人來說，當(dāng)身體告訴它停止時(shí)，MLKL會停止，但2%到3%的人有一種對停止信號反應(yīng)較差的MLKL。解釋澳大利亞墨爾本W(wǎng)alter and Eliza Hall醫(yī)學(xué)研究所（WEHI）的細(xì)胞生物學(xué)家Sarah Garnish領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)最新研究。

“雖然2%到3%似乎并不多，但當(dāng)你考慮到全球人口時(shí)，這加起來有數(shù)百萬人攜帶這種基因變異的拷貝。

遺傳變異被稱為S132P，用于沿MLKL蛋白用脯氨酸分子132個(gè)氨基酸取代絲氨酸。

在他們的早期工作，由WEHI細(xì)胞生物學(xué)家Joanne Hildebrand領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將S132P確定為第三大最常見的人類。錯(cuò)義變體在 MLKL 中。他們也穩(wěn)步展示了它積聚在細(xì)胞膜中直到那些超負(fù)荷的細(xì)胞破裂，用稱為細(xì)胞因子的炎癥分子內(nèi)爆。

在這項(xiàng)研究中，研究人員重新訪問了全球基因組測序數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)迄今為止在東亞血統(tǒng)的人群中不存在S132P變異;在非洲和拉丁裔人群中罕見;在德系猶太人血統(tǒng)的個(gè)體中更常見。

他們還在澳大利亞免疫相關(guān)疾病患者的登記中確定了兩名攜帶者，但希望在得出任何結(jié)論之前更好地了解S132P如何影響炎癥反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)揭示了S132P如何促進(jìn)細(xì)胞膜中MLKL蛋白的積累，從而增強(qiáng)壞死性凋亡。具有該變體的細(xì)胞也能夠覆蓋化學(xué)指令以阻止MLKL活性，保留其自爆能力。

此外，被工程改造為攜帶兩個(gè)類似于人類變體的不規(guī)則MLKL拷貝的小鼠顯示出紊亂的免疫反應(yīng)：它們的病原體防御系統(tǒng)因免疫細(xì)胞的廣泛缺陷而受損，這些細(xì)胞的前體在壓力下顯示出“增強(qiáng)的細(xì)胞死亡傾向”。

大多數(shù)人不攜帶兩個(gè)不規(guī)則的MLKL拷貝，研究中只有一個(gè)拷貝的小鼠沒有顯示出相同的壞死性凋亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，這并不一定意味著患有突變的人注定要生病。

顯然有些事情正在發(fā)生，但還有很多工作要做，以了解MLKL中的遺傳怪癖如何可能導(dǎo)致人類的炎癥狀況。

炎癥在各種疾病作為糖尿病癡呆，子宮內(nèi)膜異位對于哮喘，有很多很好的理由進(jìn)行調(diào)查。

“像這樣的基因變化通常不會隨著時(shí)間的推移在人群中積累，除非有原因 - 它們通常會被傳遞，因?yàn)樗鼈冏隽艘恍┖檬?，?a>說加尼什博士。

“我們正在研究這種基因變化的缺點(diǎn)，但我們也在尋找好處。

該研究已發(fā)表在自然通訊.

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