人類基因組中發(fā)現(xiàn)新的“突變熱點(diǎn)”

科學(xué)家們已經(jīng)精確定位了人類基因組中DNA最有可能發(fā)生突變的區(qū)域。

在RNA聚合酶它“打開”你的DNA來讀取和復(fù)制指令——稱為轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)——你的基因組特別容易受到損傷，偶爾出現(xiàn)不完美的修復(fù)，可能導(dǎo)致永久性變化。科學(xué)家稱這些地點(diǎn)為“突變熱點(diǎn)”，它們對理解這些地點(diǎn)可能至關(guān)重要遺傳病.

“這些序列極易發(fā)生突變，是整個(gè)人類基因組中功能最重要的區(qū)域之一，與蛋白質(zhì)編碼序列齊名。”遺傳學(xué)家說，Donate Weghorn西班牙基因組調(diào)控中心的成員。

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遺傳突變通常發(fā)生在受損的DNA無法正確自我修復(fù)時(shí)，導(dǎo)致基因組發(fā)生小幅但不可逆的變化。

大多數(shù)突變是良性的且不影響健康或發(fā)育。很少有突變這可能有益.有利的 m日期驅(qū)動演化以及生活適應(yīng)變化環(huán)境的能力。

但有害突變可能會引發(fā)真正的問題——甚至可能傳給后代.

估計(jì)全球3億人受罕見遺傳疾病影響。了解人類基因組對突變的易感性對于開發(fā)準(zhǔn)確研究這些疾病的模型至關(guān)重要。

基因組損傷大幅增加在一個(gè)稱為轉(zhuǎn)錄，你的DNA被復(fù)制成稱為RNA的信使分子。

把你的基因組想象成一本食譜，把基因想象成食譜中的一道菜。RNA聚合酶打開食譜，將食譜抄寫到便簽紙上——RNA——然后書本啪地合上。這些行為可能導(dǎo)致每天每細(xì)胞數(shù)十萬次損傷。

韋霍恩和他的同事想知道，轉(zhuǎn)錄起始部位的這種額外磨損是否會導(dǎo)致不完全修復(fù)的速度加快——這種修復(fù)最終會變成永久性的基因突變。

為了驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，研究人員深入挖掘了龐大的人類基因組數(shù)據(jù)集，追蹤了超過22萬個(gè)個(gè)體中近1.5萬個(gè)基因的極罕見突變（ERVs）。這些突變是可遺傳的，已經(jīng)持續(xù)了好幾代。

他們還分析了10項(xiàng)“三重奏”研究的數(shù)據(jù)。這些是研究該過程通過測序父親、母親及其共同孩子的基因組，識別出孩子未繼承的突變，稱為新變異（DNM）。換句話說，突變是在精子、卵子中隨機(jī)發(fā)生的，或者在它們?nèi)诤虾蟀l(fā)生的。

在ERVs患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)周圍有一個(gè)非常強(qiáng)烈且一致的突變熱點(diǎn)。回到食譜的比喻，就像廚師打開時(shí)撕破了頁面，或者把醬汁掉在頁面上，修復(fù)損傷時(shí)遮擋或改變了成分表的一部分。

然而，在DNM的研究中，這個(gè)熱點(diǎn)神秘地消失了。如果它真的存在，應(yīng)該會以新的突變和遺傳的變異形式出現(xiàn)。

答案來自11項(xiàng)先前發(fā)表的研究，涉及馬賽克突變，發(fā)生在胚胎受精后細(xì)胞分裂的初期階段。這事每個(gè)人都會發(fā)生;我們都攜帶著至少有一個(gè)細(xì)胞帶有馬賽克變異。

當(dāng)團(tuán)隊(duì)查看拼接數(shù)據(jù)時(shí)，缺失的熱點(diǎn)重新出現(xiàn)——與ERV分析中的熱點(diǎn)位置完全相同。

早期胚胎突變聚集在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，但由于嵌合突變是斑塊狀的，它們可能看起來像測序噪聲，許多DNM研究流程會自動排除它們。

“這些研究存在盲點(diǎn)，”韋格霍恩說.

“為了解決這個(gè)問題，可以觀察突變的共現(xiàn)模式，幫助檢測馬賽克突變的存在。或者重新審視數(shù)據(jù)，重新審視那些在轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)附近被熱點(diǎn)影響最強(qiáng)基因的被丟棄突變。”

通過綜合分析這三個(gè)數(shù)據(jù)集，研究人員揭示了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)漏洞背后的機(jī)制。

基因的起始是一個(gè)繁忙、脆弱且復(fù)雜的環(huán)節(jié)，RNA聚合酶經(jīng)常在此暫停，短暫地解開DNA。這種機(jī)制可能會失效，或者讓DNA暴露過久，導(dǎo)致?lián)p傷留下疤痕，而非干凈愈合。

這是關(guān)于DNA突變來源的缺失一塊拼圖——也可能改善依賴新突變數(shù)據(jù)的遺傳疾病研究。

該研究已發(fā)表于自然傳播.

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