圖像捕捉阿爾茨海默氏癥等疾病中蛋白質(zhì)崩潰的關(guān)鍵時(shí)刻

為了在我們身體的細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行無(wú)數(shù)的功能，許多類型的勤勞蛋白質(zhì)會(huì)從稱為冷凝物的密集液滴中滑入和滑出加速生化反應(yīng)根據(jù)需要。

但這種流動(dòng)性會(huì)在疾病中崩潰——例如阿爾茨海默氏癥疾病帕金森氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS） – 其標(biāo)志是在神經(jīng)細(xì)胞中形成的塊狀蛋白質(zhì)的固體聚集體。

現(xiàn)在，一組研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種新的方法，用于成像已知在神經(jīng)退行性疾病中聚集的蛋白質(zhì)開(kāi)始聚集在一起的那一刻。

形成團(tuán)塊等標(biāo)志性結(jié)構(gòu)，斑塊和纏結(jié)的原纖維，“蛋白質(zhì)不再表現(xiàn)出快速可逆性，回到液體形式，”解釋領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的悉尼大學(xué)的蛋白質(zhì)生物物理學(xué)家Yi Shen。

“因此，監(jiān)測(cè)冷凝水動(dòng)力學(xué)至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懖±頎顟B(tài)。

過(guò)去的研究表明，聚集在ALS（一種影響運(yùn)動(dòng)功能的衰弱性疾?。┲械牡鞍踪|(zhì)以非常高的濃度以“過(guò)飽和”狀態(tài)存在超過(guò)其典型溶解度.換句話說(shuō)，這些蛋白質(zhì)以可溶性形式在邊緣搖搖欲墜，如果細(xì)胞不堪重負(fù)，它們很容易凝固。

為了仔細(xì)研究這些蛋白質(zhì)的行為，Shen及其同事開(kāi)發(fā)了兩種新方法來(lái)密切監(jiān)測(cè)蛋白質(zhì)從液相到固相的轉(zhuǎn)變。

他們的第一個(gè)測(cè)試是針對(duì)一種稱為融合在肉瘤（FUS）蛋白中的DNA / RNA結(jié)合分子，該分子聚集在ALS和額顳癡呆中。

當(dāng)像FUS這樣的蛋白質(zhì)在冷凝物中濃縮為凝膠時(shí)，致密的富含蛋白質(zhì)的相被稀釋的分子耗盡的相包圍。將如此多的蛋白質(zhì)靠近在一起可以使混合物進(jìn)一步聚集，不可逆地形成固體團(tuán)塊。

研究人員對(duì)FUS凝聚物的溶液進(jìn)行了成像，因?yàn)樗鼈冊(cè)?4小時(shí)內(nèi)形成，使用兩種方法收集通過(guò)致密蛋白質(zhì)“球”折射并從致密蛋白質(zhì)“球”散射回來(lái)的光。這些圖案反映了冷凝水的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和密度，冷凝水在五天后凝固。

“我們使用快速相機(jī)以高幀速率記錄長(zhǎng)明場(chǎng)圖像序列。這使我們能夠同時(shí)探索快速（以高幀速率采集）和慢速動(dòng)態(tài)（通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間采集），“Shen及其同事在他們發(fā)表的論文中寫(xiě)道.

就像黑夜中的爆炸一樣，你可以看到熒光綠色蛋白質(zhì)從黑暗中出現(xiàn)，因?yàn)樗鼈兙奂谝黄?，似乎從凝結(jié)物邊緣的溶液中拉出越來(lái)越多的蛋白質(zhì)，直到整個(gè)質(zhì)量似乎內(nèi)爆。

如果您在上面的延時(shí)視頻中錯(cuò)過(guò)了這一點(diǎn)，請(qǐng)?jiān)俅巫屑?xì)觀察：它顯示了從液體到固體蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變從球形冷凝物的外邊緣開(kāi)始，球形冷凝物變稠并向內(nèi)遷移到核心，直到整個(gè)液滴變成固體狀凝膠。

“這是從基本角度理解神經(jīng)源性疾病如何發(fā)展的一大步，”說(shuō)沈。

“我們現(xiàn)在可以直接觀察到這些關(guān)鍵蛋白質(zhì)在納米尺度上從液體到固體的轉(zhuǎn)變 - 百萬(wàn)分之一米的規(guī)模，”增加Daniele Vigolo，悉尼大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師。

雖然這些實(shí)驗(yàn)是在實(shí)驗(yàn)室制造的蛋白質(zhì)溶液中進(jìn)行的，而且細(xì)胞內(nèi)顯然還有更多的事情發(fā)生，但研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病背后的基本物理過(guò)程提供了新的見(jiàn)解。

如果成像技術(shù)可以與其他蛋白質(zhì)復(fù)制，我們可能會(huì)更多地了解這些蛋白質(zhì)相互作用的奇怪方式。

該研究已發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士.

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